Ser Feliz y Ser Saludable es tu decisión ¡Comienza Hoy!

Aspectos epidemiológicos de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Dra. Beatriz Pernalete, Médico Internista – Gastroenteróloga. Profesora e Investigadora de la Universidad Central de Venezuela.

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una patología crónica del tracto gastrointestinal que incluye Enfermedad de Crohn (EC), Colitis ulcerosa crónica idiopática (CUCI) y colitis indeterminada (CI), con características clínicas y patológicas propias, de etiología desconocida y no bien entendida. Está aceptado que en la patogénesis están involucradas factores genéticos y ambientales que ocasionan una respuesta inflamatoria a microbios intestinales en un individuo genéticamente susceptible (1,2).
Fue descrita por primera vez en Europa durante la revolución industrial y desde entonces su incidencia ha incrementado en esta población y en Estados Unidos manteniéndose relativamente estable en los últimos años (3). Estudios epidemiológicos recientes sugieren un incremento significativo en incidencia y prevalencia en áreas como Asia, África, Europa del Este; lo cual previamente no era común (4-9). Este cambio epidemiológico visto en países recientemente industrializados, así como en poblaciones inmigrantes a países occidentales es comparable al patrón notado en países occidentales con alta prevalencia de EII hace más de 50 años que ocurrió durante un período de desarrollo socioeconómico rápido, siendo esto especialmente verdadero en la descendencia de primera generación (4,10).
La incidencia y prevalencia de la patología en los países es muy variable. En Estados Unidos de Norte América la incidencia de EC varía desde 0 a 20.2 por 100.000 personas/año y de 0 a 19.2 por 100.000 personas/año para CUCI. La prevalencia está en el rango entre 25.9 a 318.5 casos por 100.000 personas para EC y de 37 a 248.6 casos por 100.000 personas/año para CUCI. De manera similar, en Europa las ratas de incidencia de CUCI van de 0.9 a 24.0 por 100.000 personas/año y de 0.0 a 11.5 por 100.000 personas/años para EC. La prevalencia de CUCI varía de 2.4 a 294 casos por 100.000 personas/año y para EC oscila entre 1.5 a 213 casos por 100.000 personas/año (11). En Asia, Sur América, en el este y sur de Europa, el promedio de EII es menor (12). En áreas donde la prevalencia era tradicionalmente mucho más baja, como China, Corea del Sur, India, Líbano, Tailandia y África del norte, la prevalencia parece estar aumentado en paralelo a su mayor industrialización y occidentalización (1316). En Venezuela se está trabajando en la data, pues sólo se disponen de datos aislados.
En trabajo multicéntrico sobre descripción epidemiológica de 4.216 pacientes con EII en 8 países de Sur América realizado en el lapso de 2017 a 2019 que incluyó: a) Grupo del Caribe, formado por Cuba, Puerto Rico y República Dominicana. b) Grupo de América Latina constituido por Colombia, México, Perú, Uruguay y Venezuela, se reporta que la EC fue más frecuente que la CUCI en Puerto Rico (68,5%), República Dominicana (56,3%) y Perú mientras que en los otros países predominó la CUCI: en Colombia con 79.2%, Venezuela: 78.4%, Cuba: 69.9% y México 75.8%. Los países del Caribe mostraron fenotipo de EC fistulizante en una frecuencia significantemente mayor de un 65.1% (p = 0.0001), dependencia de esteroides en 11.51% (pp = 0.002), cortico resistencia en 28.5% (pp = 0.0001), intolerancia a tiopurinas: 1.40% (p = 0.0002), manifestaciones extraintestinales un 55.91% (p = 0.0001), e historia familiar de EII con una frecuencia del 15.60% (p = 0.0001). En el grupo de América Latina, la pancolitis en pacientes con CUCI fue más frecuente (48.21% (p = 0001). Concluyen que la frecuencia de diagnóstico de EII ha aumentado en las dos últimas décadas (2000–2019), siendo 7.5 veces para CU y 12.5 veces para EC (17).

Al llegar al siglo XXI, la EII ha llegado a ser una patología global con incidencia acelerada en los países recientemente industrializados cuyas sociedades han adquirido el estilo de vida occidental. A pesar que la incidencia se ha estabilizado en los países occidentales, la carga se mantiene alta dado que la prevalencia supera 0.3%, lo cual realza la necesidad de investigar sobre la prevención de la enfermedad (18).
La etiología de la EII no es completamente conocida de manera integral actualmente. La hipótesis se basa en la interacción entre factores genéticos y disrregulación immune desencadenada por factores ambientales (19,20). Se han descrito 239 genes que predisponen a la EII (21,22), siendo la mayoría de este polimorfismo asociado a las funciones de la barrera mucosa del huésped, y esto involucra a la interacción de huésped- microbioma. Estos hallazgos son la base de la hipótesis que las alteraciones del microbioma intestinal son esenciales como disparadores de la inflamación crónica y no solo consecuencia (23,24).
Factores ambientales
El papel de los factores ambientales se fundamenta en el análisis de datos epidemiológicos. Los de mayor relevancia que modula la aparición de la EII parecieran ser alcohol, tabaco, medicamentos (tales como AINE y anticonceptivos orales) y la dieta (4). Los tres primeros se supone que contribuyen dado que pueden alterar las propiedades de la barrera epitelial y tienen influencia en la composición de la microbiota. Posiblemente el tabaco induzca la vía de estrés oxidativo e hipoxia, alteraciones de la composición de la mucina y de las uniones estrechas del intestino y cambios en el equilibrio ácido-base (25, 26). En relación con el alcohol, su efecto principal es en el sistema inmune y posiblemente en el microbioma intestinal (27,28), aunque algunos estudios epidemiológicos relacionados con el alcohol como factor de riesgo para EII no han encontrado una correlación significante (29,30).
EII, genética y epigenética.
El componente genético tiene una alta influencia en la susceptibilidad a EII. Los estudios han mostrado que hasta el 12% de pacientes con EII tienen un familiar con igual patología (31-33).
Se han encontrado 110 loci relacionados con el desarrollo de EII, lo que significa que la EC y CUCI comparten iguales vías tales como las que involucran la inmunidad innata (NOD2, IRGM, e IL-23). El riesgo genético con mayor asociación es el NOD2 que, en particular en cromosoma 16, tiene con EC (334,35). El NOD2 codifica un patrón de receptor de reconocimiento que es fundamental en la respuesta inmune de la microbiota del huésped. NOD2 es una proteína del citosol, que se expresa en monocitos, macrófagos, células epiteliales intestinales (incluyendo células de Paneth) y linfocitos de lámina propia incluyendo células T (36,37). El NOD2 se adhiere a la pared bacteriana induciendo la activación y transcripción de citoquinas inflamatorias. Esta alteración a los cambios del microbioma puede incrementar el riesgo a desarrollar EII (38). Las mutaciones del NOD2 en células de Paneth disminuyen la secreción de α defensinas, que es un péptido antimicrobial que contribuye a la homeostasis entre el sistema inmunitario del huésped y el microbioma intestinal (39). Las mutaciones del NOD2 pueden alterar entonces esta vía, contribuyendo finalmente a establecer la disbiosis y la inflamación (40).
Investigaciones recientes han llamado la atención sobre modificaciones epigenéticas- que es la metilación y no-codificación de RNAs- en el inicio y curso de la EII (41,42). Las variantes genéticas asociadas a EII muestran una penetrancia incompleta, y los gemelos monocigotos desarrollan EII en menos del 50% de los casos (43), lo que hace llegar a la conclusión que los factores ambientales juegan un papel importante en la incidencia de EII. Las modificaciones epigenéticas pueden estar involucradas en la regulación diferencial de citoquinas que sigue a la respuesta inmune a la invasión bacteriana (44). La microbiota influencia la activación de algunos genes asociados con actividad de zonas regulatorias hipometiladas induciendo así la expresión de genes asociados con colitis y EII (45).
Microbiota
La microbiota intestinal se estima que contiene de 500-1000 diferentes especies bacterianas, así como hongos y virus, con un número de micro organismos diez veces mayor que el de células de todo el cuerpo humano. La cantidad de especies y su diversidad varía en los diferentes segmentos del tracto gastrointestinal. El número de especies del intestino se estiman entre 500 a 1000, siendo el 90% de ellas de 4 phyla: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria y Actinobacteria (46). La composición pareciera estar dictada por el primer inóculo que recibe el neonato en su nacimiento, con diferencias entre el parto vía vaginal y cesárea y entre alimentación por lactancia materna o por fórmula (47). La dieta del huésped, el estilo de vida, la higiene o consumo de antibióticos inducen rápidos y constantes cambios en la microbiota intestinal, cambiando el microbioma. Estos cambios tienen un papel determinante en la aparición de la patología, cuando la carga genética del individuo lo predispone, junto a otros factores concomitantes del ambiente. Se ha reportado una disminución de la biodiversidad y reducción de especies como los Firmicutes y Bacteroidetes, Lactobacilos y Eubacterium así como de especies que producen butirato, una cadena corta de ácido graso que modula positivamente la homeostasis intestinal y reduce la inflamación (48). En estudio realizado en 2019, se reclutaron 132 pacientes con EII para identificar el perfil molecular y evaluar la actividad de la microbiota durante el curso de la enfermedad, y se observó una disbiosis funcional en el microbioma durante los brotes de actividad de la enfermedad con incremento de facultativos anaerobios y anaerobios obligados (49).
Nutrientes
Aquí se muestra el impacto de grasas, proteínas, carbohidratos y fibra en la aparición de la EII que explicaría la mayor incidencia en países con dietas de estilo occidental.
Grasas
Actualmente está bien establecida la relación de dietas altas en grasa y EII. Se ha prestado particular atención al papel diferente entre ácidos grasos poliinsaturados ω-3 y ω-6, siendo los dos primeros antiinflamatorios y el último proinflamatorio. El balance entre ambos es esencial para la homeostasis (50). Las dietas occidentales incluyen alta relación de ω-6/ ω-3. El riesgo incrementado por las dietas altas en grasa puede ser debidas a un aumento de la permeabilidad intestinal y a la alteración de la microbiota (51).

Proteínas
Estudios recientes relacionan la alta ingesta de proteínas de diferentes fuentes (carnes rojas, pescado, huevos, leche, queso) con alta incidencia de EII (52), sin embargo, otros estudios no apoyan esta asociación. El mecanismo en que se basa el papel de las proteínas como factor modulador de la aparición de la CUCI no se conoce bien. Se ha postulado que su degradación produce substratos que favorecen la expansión de organismos patológicos, lo que hace que la capa de moco se remodele y permita la permeabilidad paracelular (53).
Carbohidratos
Estudios realizados a finales de 1970 fueron los primeros en sugerir que los carbohidratos podían ser un factor de riesgo para EC (54) y posteriormente varios estudios evidenciaron la correlación entre alta ingesta de azúcar y poca fibra, especialmente con la incidencia de EC. Un posible mecanismo por el cual pudiera actuar es el desbalance en la absorción intestinal que favorecería el sobrecrecimiento de organismos patológicos. El bajo consumo de fibra también ha sido asociado al incremento de incidencia en EII. La fibra es fermentada en el colon, y promueve la diversidad bacteriana, preserva la barrera mucosa y promueve a producción de ácidos grasos de cadena corta que modulan de manera positiva la homeostasis intestinal y reduce la inflamación (55). Los pacientes con EII muestran una disminución de bacterias productoras de butirato y sus transportadores (56).
Depresión y estrés
Estudios recientes sugieren que el estrés, depresión y ansiedad influyen directamente como factores de riesgo para el desarrollo de EII (57). La liberación de neuropéptidos por estímulo del sistema nervioso simpático modifica la activación del sistema inmune y la permeabilidad intestinal. Singh y colaboradores demostraron que el estrés es un factor independiente que puede ser utilizado como predictor de riesgo de activación de la enfermedad (RM: 2.40; IC 95%, 1.35-4.26) (58). La presencia de ansiedad y depresión se asoció con incremento en el tratamiento quirúrgico en pacientes con EC (5). Goohand y colaboradores mostraron reducción en la tasa de recaídas y hospitalización asociado al uso de antidepresivos (60).
Sexo
Las diferencias en la patogénesis basadas en el sexo, curso de la enfermedad e incluso respuesta a tratamiento han sido altamente reconocidas (61). Basados en datos poblacionales de 16 países occidentales, el sexo femenino tiene menor riesgo de EC comparado con los hombres hasta la pubertad, donde se revierte la tendencia (62). En general, la incidencia en hombres y mujeres para CUCI es similar antes de los 45 años, pero sobre esa edad, es mayor en los hombres. Usando el mismo enfoque en 12 países de la región Asia-Pacífico (63) se muestra una predominancia masculina en EC desde la adolescencia que persiste hasta los 50 años. En contraste con los países occidentales, muestran predominancia de CUCI desde la adolescencia hasta los 65 años, posterior a lo cual la incidencia es similar en ambos sexos.
En relación a diferencias en la patogénesis por el sexo, se han encontrado varios loci de susceptibilidad genética para EC y CUCI en el cromosoma X (64,65), en particular haplotipos del receptor 8 Toll-like, que también se han asociado a otras enfermedades autoinmunes de predominancia femenina. Hormonas sexuales, particularmente estrógenos, y las fluctuaciones con la edad y etapas críticas como pubertad y menopausia, pueden inducir cambios epigenéticos que contribuyen a la diferencia en la patogénesis y epidemiología de la EII (66,67).
Conclusión
Hay varios niveles de evidencia que sugieren la compleja interacción entre los diferentes factores que se han revisado sobre el tema de patogénesis, como predisposición genética, disregulación inmune, exposición ambiental, disbiosis, factores dependientes del sexo, que pueden ayudar a dilucidar los desencadenantes de la enfermedad y su mejor manejo.

Share on facebook
Share on twitter
Share on whatsapp
Share on telegram
Share on email

Deja un comentario

Artículos relacionados

Premium Content Locked!

Enter Your Email Below to Unlock Your Exclusive Content
Get Instant Access