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Esteatohepatitis y carcinogénesis hepática

La prevalencia de enfermedad grasa hepática no alcohólica (EGHNA) en los Estados Unidos oscila entre 30 y 40% al año, pudiendo progresar a esteatohepatitis (EHNA) entre 15 y 25%, cirrosis hepática de 15 a 20% y cáncer de hígado de 2 a 7% (1). Los mecanismos de patogenicidad de como la EGHNA produce cáncer, no están del todo esclarecidos. Existen fuertes argumentos que asocian la inflamación crónica hepática con el desarrollo del carcinoma hepatocelular.

A continuación se detallan los mecanismos por los cuales la EGNA origina cáncer de hígado:

Insulino-resistencia y cáncer de hígado

La insulino-resistencia y la hiperinsulinemia compensadora en pacientes con síndrome metabólico, se han relacionado con la patogénesis del carcinoma hepatocelular en individuos con EGHNA. La insulino-resistencia produce la expresión exagerada de receptores y ligandos como IGF-1, IGF2, IGF-1R y IGF-2R, que promueven carcinogénesis hepática (2).

Estrés oxidativo y cáncer de hígado

El estrés oxidativo inducido por apoptosis, necrosis, inflamación y fibrogénesis hepática, puede relacionarse con el carcinoma hepatocelular (3). El efecto directo de los radicales libres de oxígeno, incluye alteraciones en el DNA que producen inestabilidad y mutación en genes proto-oncogenes y supresores de tumor como el p53, NrF y NF-kB (4).

Citocinas pro-inflamatorias y cáncer de hígado

Las citocinas pro-inflamatorias como TNF-a, Interleucina 6 (IL-6) y resistina producidas por el tejido adiposo, están relacionadas con el desarrollo de EGHNA y progresión a cáncer de hígado (5).

Factores genéticos y cáncer de hígado 

Los factores genéticos y ambientales son responsables del curso clínico de EGHNA. Se ha demostrado asociación con ciertos polimorfismos  como rs738409 C/G y PNPLA3, los cuales están relacionados con la presencia de esteatosis y de cáncer (6).

La conjunción de factores tienen un origen común: la inflamación crónica hepática y esta última es la responsable directa de la carcinogénesis hepática (7).

 

Referencias bibliográficas:

  1. Williams C, Stengel J, Asike M, Torres D, Shaw J, Contreras M, y col. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology 2011;140(1):124-131.
  2. Enguita M, Fortes P. Targeting the insulin-like growth factor pathway in hepatocellular carcinoma. World J Hepatol 2014;6(10):716-737.
  3. Browning J, Horton J. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury. J Clin Invest 2004;114(2):147-152.
  4. Reuter S, Gupta S, Chaturvedi M, Aggarwal B. Oxidative stress, inflammation, and cancer: how are they linked? Free Radic Biol Med 2010;49(11):1603-1616.
  5. Shimizu M, Tanaka T, Moriwaki H. Obesity and hepatocellular carcinoma: targeting obesity-related inflammation for chemoprevention of liver carcinogenesis. Semin Immunopathol 2013;35(2):191-202.
  6. Romeo S, Kozlitina J, Xing C, Pertsemlidis A, Cox D, Pennacchio L, y col. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet 2008;40(12):1461-1465.
  7. Maeda S. NF-κB, JNK, and TLR signaling pathways in hepatocarcinogenesis. Gastroenterol Res Pract 2010; 367-394.
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