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Nuevas opciones terapéuticas en esteatohepatitis no alcohólica

Por Dr. Edgardo Mengual
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El tratamiento farmacológico es crucial para la mejoría de los pacientes con esteatohepatitis no alcohólico (EHNA) y la detección de la progresión de cirrosis hepática y cáncer de hígado (1). Las nuevas opciones terapéuticas prometen ser efectivas en la reducción de la fibrosis hepática (2).

Agonistas sintético de los receptores FXR

El ácido obeticólico es un potente activador de receptor nuclear farnesoide X (FXR). En un estudio reciente, aleatorizado, controlado con placebo, se  demostró que dosis diarias de 25 mg durante 72 semanas, mejoran la esteatohepatitis y la  fibrosis hepática (3). Aún existen dudas sobre la seguridad y tolerabilidad del fármaco, ya que incrementa el colesterol LDL y produce prurito en un 23% de los casos.

Agonistas de los receptores PPAR a

Recientemente, un estudio aleatorizado, controlado con placebo, demostró que el  Elafibranor (agonistas de los receptores PPAR a/δ),  a dosis de 120 mg/día durante 1 año, revierten la EHNA, es bien tolerado y adicionalmente confiere un efecto protector cardio-metabólico en los pacientes tratados (4). Los agonistas de los receptores PPAR a/δ son reguladores metabólicos potentes que inducen beta-oxidación de ácidos grasos hepáticos e inhiben la lipogénesis hepática (5), reducen la producción de glucosa hepática (6) y mejoran la inflamación hepática (7).

Inhibidor selectivo de quimiocinas

El Cenicrinoroc,  es un inhibidor selectivo de quimiocinas CCR2 (proteína quimiotáctica para monocito 1) y CCR5 (RANTES), desarrollado inicialmente como tratamiento para el VIH (8), ha demostrado efectos sobre la mejoría de la inflamación hepática y renal (9). Un estudio aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, evaluó la eficacia y seguridad del Cenicriviroc, 150 mg durante 1 año, y demostró disminución de la inflamación y fibrosis hepática (10).

Inhibidores de GLP-1R

El Liraglutide (inhibidor de receptor similar a glucagón, GLP-1),  a dosis de 1,2 mg/día durante 6 meses demuestra reducción significativa de la grasa hepática en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no controlada (11).

Agentes antifibróticos

El Simtuzumab es un anticuerpo IgG4 monoclonal humanizado con actividad fibrinolítica al regular el TGF-β, posee una vida media de 10 a 20 días y puede ser administrado por vía subcutánea (2). Un estudio reciente demuestra que el Simtuzumab es bien tolerado por pacientes infectados con VIH, co-infección con virus de hepatitis y fibrosis avanzada (12). El inhibidor de galectina-3, parece reducir la acumulación de grasa e inflamación hepática (13).

Estos nuevos tratamientos para EHNA han demostrado tener un beneficio adicional sobre la inflamación y fibrosis hepática, pero aún necesitan mayores investigaciones y fármaco vigilancia para evaluar la seguridad terapéutica.

 

Referencias bibliográficas:

  1. Zelber S, Ratziu V, Oren R. Nutrition and physical activity in NAFLD: An overview of the epidemiological evidence. World J Gastroenterol 2011;17(29):3377-3389.
  2. Ratziu V. Novel pharmacotherapy options for NASH. Dig Dis Sci 2016;61(5):1398-1405.
  3. Neuschwander BA, Loomba R, Sanyal A, Lavine J, Van Natta M, Abdelmalek M, y col. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2015;385(9972):956-965.
  4. Ratziu V, Harrison S, Francque S, Bedossa P, Lehert P, Serfaty L, y col. Elafibranor, an agonist of the peroxisome proliferator-activated receptor-α and -δ, induces resolution of nonalcoholic steatohepatitis without fibrosis worsening. Gastroenterology 2016;150(5):1147-1159.
  5. Verbeke L, Farre R, Trebicka J, Komuta M, Roskams T, Klein S, y col. Obeticholic acid, a farnesoid X receptor agonist, improves portal hypertension by two distinct pathways in cirrhotic rats. Hepatology 2014;59(6):2286-2298.
  6. Cariou B, Zaïr Y, Staels B, Bruckert E. Effects of the new dual PPAR α/δ agonist GFT505 on lipid and glucose homeostasis in abdominally obese patients with combined dyslipidemia or impaired glucose metabolism. Diabetes Care 2011;34(9):2008-2014.
  7. Barish G, Narkar V, Evans R. PPAR delta: a dagger in the heart of the metabolic syndrome. J Clin Invest 2006;116(3):590-597.
  8. Klibanov O, Williams S, Iler C. Cenicriviroc, an orally active CCR5 antagonist for the potential treatment of HIV infection. Curr Opin Investig Drugs 2010;11(8):940-950.
  9. Lefebvre E, Moyle G, Reshef R, Richman L, Thompson M, Hong F, y col. Antifibrotic effects of the dual CCR2/CCR5 antagonist cenicriviroc in animal models of liver and kidney fibrosis. PloS One 2016;11(6):156-158.
  10. Friedman S, Sanyal A, Goodman Z, Lefebvre E, Gottwald M, Fischer L, y col. Efficacy and safety study of cenicriviroc for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis in adult subjects with liver fibrosis: CENTAUR Phase 2b study design. Contemp Clin Trials 2016;47:356-365.
  11. Petit J, Cercueil J, Loffroy R, Denimal D, Bouillet B, Fourmont C, y col. Effect of liraglutide therapy on liver fat content in patients with inadequately controlled type 2 diabetes. The Lira-NAFLD study. J Clin Endocrinol Metab 2016;Oct 12:jc20162775. [Epub ahead of print]
  12. Meissner E, McLaughlin M, Matthews L, Gharib A, Wood B, Levy E, y col. Simtuzumab treatment of advanced liver fibrosis in HIV and HCV-infected adults: results of a 6-month open-label safety trial. 2016 Oct 12:jc20162775. [Epub ahead of print]
  13. Traber PG, Zomer E. Therapy of experimental NASH and fibrosis with galectin inhibitors. PloS One 2013;8(12):834-841.

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