Tratamiento oncológico del cáncer de colon y recto

Dr. Belisario Segundo Berrueta Ortega, Médico Cirujano, LUZ. Hematólogo, Hospital Universitario de Maracaibo. Oncólogo Médico, Hospital Padre Machado, Caracas.

Aproximadamente 1.200.000 nuevos casos de carcinoma colorrectal (CRC) ocurren anualmente a nivel mundial  (1). Los pacientes en estadios tempranos  de la enfermedad pueden ser curados. Lamentablemente un significativo porcentaje de ellos recidivarán; algunos podrán librarse de la enfermedad si esta ha reaparecido localmente o en específicos sitios a distancia que permitan su resección quirúrgica. Infortunadamente un significativo porcentaje progresará y, al igual que los que debutan con enfermedad metastásica, lograrán control de su patología por algún tiempo pero al final sucumbirán a esta terrible afección.

Carcinoma de colon

La nueva clasificación del CRC de la American Joint Committee on Cancer (AJCC)/International Union for Cancer Control (UICC), ha sido recientemente publicada (2).

Estadios 0 y I: El tratamiento (tto) es exclusivamente quirúrgico. Al extirpar lesiones pediculadas se debe resecar la totalidad del tallo. Carcinomas invasivos estadio (ST) I encontradosen un pólipo resecado no requieren posterior cirugía si la lesión es bien diferenciada, tiene un margen sano  > 2 mm, carece de invasión linfovascular y no presenta infiltración más allá del tallo. El resto de los carcinomas de colon, incluyendo tumores polipoideos grandes y lesiones sésiles, requieren de amplia exéresis del tumor y su mesenterio con un margen distal de aprox. 5 cm.  No existe tto. adyuvante a la cirugía (Cx). La sobrevida total a 5 años supera el 95%.

Estadios II y III: El procedimiento quirúrgico a realizar es determinado por el tamaño, localización y número de lesiones en el marco colónico. Descripciones detalladas de estas técnicas son publicadas por Libutti y col. (3). La disección ganglionar debe realizarse haciendo hincapié en la resección del mesenterio, buscando así poder lograrla resección de por lo menos 12 linfonodos pericólicos en orden a poder determinar la negatividad ganglionar.

La prescripción de quimioterapia (QT) adyuvante en los pacientes en ST II permanece controversial. Aunque sin alcanzar total consenso, es de aceptación general que los pacientes con tumores exhibiendo inestabilidad de microsatélites de alta frecuencia (MSI-H) tienen mejor pronóstico que los que tienen neoplasias con inestabilidad de microsatélites de baja frecuencia (MSI-L) o estabilidad de microsatélites (MSS).

Se conocen varios factores pronósticos en pacientes en ST II que les confieren mayor riesgo de recaída. Primarios obstruidos o perforfados, T4, con células en anillo de sello, histología pobremente diferenciada, portadores de MSI-L o MSS, aneuploides, con invasión linfovascular o perineural, así como CEA elevado y menos de 12 linfonodos pericólicos extirpados, se cuentan entre ellos.

Pacientes en ST II sin factores de riesgo y con MSI-H no deben recibir QT adyuvante dado su muy bajo riesgo a recidivar. A los pacientes con factores de riesgo se les debe ofrecer QT adyuvante por 6 meses, del tipo mono-QT con Fluoropirimidinas: Capecitabina (CAP), UFT +leucovorina (LV), y 5-Fluorouracilo (5-FU) administrado en forma endovenosa semanal (4) o en infusión continua (5).

Una reciente actualización del estudio MOSAIC (6) no demostró beneficio del uso de oxaliplatino (OXA) en este grupo de pacientes, aun con factores pronósticos desfavorables. Paciente con múltiples factores desfavorables cuyo riesgo se acerque al del ST III, pudiese planteársele su uso.

En ST III la QT adyuvante es de tipo poli-QT, debe ser administrada por seis meses e iniciada en un lapso máximo de cuatro semanas post-Cx. Esquemas FOLFOX (5-FU en IC + LV + OXA) y XELOX (CAP + OXA) son los regímenes de elección. Régimen FLOX (5-FU + LV + OXA, en aplicaciones semanales) es una alternativa, pero esta forma de administración semanal conlleva mayor toxicidad.

En casos seleccionados pudiese considerarse la prescripción de pirimidinas fluorinadas como mono-QT. Esquemas con Irinotecan (IRI) no han demostrado beneficio y cursan con alta toxicidad; no son indicados en escenario adyuvante.

Los anticuerpos (Acs) monoclonales (Mcs) Bevacizumab (BEV), Cetuximab (CET) y Panitumumab (PAN) no tienen cabida en el escenario adyuvante dado su no demostrado beneficio.

Estadio IV: En estos pacientes se debe evaluar la posibilidad de resección de las lesiones metastásicas si pocas y accesibles. Pacientes en buen estado general y con adecuada funcionabilidad orgánica, son candidatos a tto. sistémico agresivo, y las personas con estado general quebrantado y/o alteraciones del funcionalismo  deben recibir terapias menos agresivas o solo medidas paliativas de soporte.

En primera línea la poli-QT es el estándar de tto. FOLFOX, XELOX y FOLFIRI (5-FU en IC + LV + IRI) son los regímenes más utilizados. Esquemas infusionales son más efectivos y menos tóxicos que los de aplicación semanal.

BEV, un anticuerpo monoclonal (AcM) humanizado que se une y bloquea el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), ha demostrado beneficio al ser combinado con QT a base de fluoropirimidina sola o con poli-QT. Los resultados de la combinación son más robustos con IRI que con OXA. BEV como terapia aislada  no tiene actividad en CRC y no debe ser usada como mono-QT.CET y PAN son Acs Mcs dirigidos  al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Son efectivos  solo en los pacientes con CRC KRAS y NRAS no mutadoso wild type. Los beneficios derivados de su uso con FOLFOX o FOLFIRI son mayores con IRI. La asociación  de CET con XELOX mostró los peores resultados en efectividad y se acompañó de significativo incremento en la

toxicidad; esta asociación, por lo tanto, no es recomendada.

En primera línea se prefiere utilizar el esquema FOLFIRI en vista de la mayor efectividad demostrada al ser combinado con Acs Mcs. Sin embargo, tanto combinaciones con OXA como con IRI son aceptadas. Al tratarse de KRAS mutado el AcM a emplear es BEV.Un gran estudio dirigido por Venook (7) concluye que  en pacientes con tumores KRAS wild type  el biológico a usar dependerá del lado de la lesión. CET y PAN muestran beneficio como monoterapia y pueden ser usados como tal en pacientes que no toleran la QT.

Pacientes con enfermedad avanzada deben recibir tto. hasta alcanzar la máxima respuesta o presentarse toxicidad inaceptable. Al llegar a este punto se sugiere continuar con solo la fluoropirimidina asociada al AcM que ha venido recibiendo.

La combinación de FOLFOXIRI (5-FU en IC+LV+OXA+IRI) ha mostrado resultados prometedores en primera línea (8). Aflibercept (9), una molecula de fusión,  y Ramucirumab, un AcM, ambos con efectos antiangiogénicos, han mostrado beneficios en tratamiento de segunda línea cuando asociados a FOLFIRI. Regorafenib (10), un inhibidor de tirosina kinasa multidiana, ha demostrado beneficio en pacientes resistentes a  todas las terapias estándares.

Cáncer de recto:

Terapia trimodal es el estándar de cuidado para estos pacientes. Radioterapia (RT) ocupa en esta patología escenario de primera línea. Aquí, a la lucha  que  libran las distintas modalidades terapéuticas para  alcanzar  los mejores resultados  en beneficio  clínico, se le suma la necesidad de hacer el máximo esfuerzo para preservar la continuidad intestinal así como conservar adecuadas funciones vesical y sexual.

La anatomía del recto es dividida en tres porciones: bajo, medio y superior (11). La estadificación asemeja la de cáncer de colon con el agregado de un mayor requerimiento a nivel local (ultrasonido endorrectal o resonancia magnética

pélvica).

El estándar de tto, reza que toda la planificación quirúrgica y de terapias adyuvantes está determinada por el ST clínico inicial indiferente a la respuesta tumoral. Esta norma ha estado bajo intensa investigación en los últimos años debido a los mejores resultados que se vienen logrando con el tto. quimiorradiante y la resección total del mesorrecto (RTM). Las opciones quirúrgicas se centran en terapias locales sin Cx abdominal, resección anterior baja de recto (RAR) con anastomosis y preservación del esfínter anal, y resección abdominoperineal (RAP). En recto medio y superior la RAR con anastomosis es el procedimiento de elección. En recto bajo la lucha está centrada en evitar la amputación.

En ST I se busca lograr la preservación del aparato esfinteriano con la menor tasa de recidiva local. Para ello se han establecido pautas que permitan el manejo con excisión local transanal (ELT): debe estar dentro de 8 a 10 cm del margen anal, ser bien o moderadamente diferenciado, < 40% de la circunferencia, sin componente mucinoso y no poseer invasión linfovascular. Saraste y col. (12) encontraron mayor invasión ganglionar en tumores T2. El margen distal ideal es de 2 cm. Nuevos estudios sugieren que cuando RTM y RT pre-Cx son rutinariamente usadas, márgenes más pequeños son aceptables (13).

En cuanto al tipo de tto. neoadyuvante la combinación de RT y QT es superior a la RT o QT exclusivas. El tto. quimiorradiante combina RT externa pélvica con QT; esta última emplea CAP, UFT/LV o 5-FU en IC. Existe fuerte evidencia que el tto. neoadyuvante o pre-Cx es superior al adyuvante o post-Cx.

Estadios 0 y I (tumores de riesgo bajo):

• Recto bajo: ELT. Tto. adyuvante debe ser individualizado.
• Recto medio y superior: RAR + RTM. No hay indicación de tto. adyuvante.

Estadios 0 y I (tumores de riesgo alto):

• Recto bajo: ELT + quimiorradioterapia adyuvante.
• Recto medio y superior: RAR + RTM. No hay indicación de tto. adyuvante.

Estadios II y III:

Tto. quimiorradiante neoadyuvante seguido, después de seis semanas, de RAR + RTM. Posterior a la Cx, QT adyuvante por cuatro meses con FOLFOX o XELOX. En pacientes con respuesta completa o ypT1-2 No, puede discutirse el uso de solo pirimidinas fluorinadas como mono-QT.

Estadio IV:

No existe tto estándar; debe ser individualizado. El tto sistémico sigue el mismo curso que en carcinomas de colon. Se debe priorizar el control locorregional con RT o Cx; en algunos pacientes se puede recurrir a stent metálico expansible para impedir obstrucción. Cuando el control local no sea posible, colostomía es una opción.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Jemal A, Center MM, DeSantis C, y col. Global patterns of cancer incidence and mortality rates and trends. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010;19(8):1893-1907.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/20647400
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3. Libutti SK, Saltz LB, Willett CG, y col. Cancer of the Colon. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Principles and Practice of Oncology. 11th ed. Philadelphia, PA:Wolters Kluwer;>2019:918-970.https://medicine.lww.com
4. Petrelli N, Herrera L, Rustum Y, y col. A propective randomized trial of 5- fluorouracil and- high-dose leucovorin versus 5-fluorouracil and methotrexate in previously untreated patients with advanced colorectal carcinoma. J ClinOncol 1987;5.1559-1565.https://books.google.co.ve

Falcone A, Allegrini G, Lenconi M, y col. Protracted continuous infusión of 5-fluorouracil and low-dose leucovorin in patients with metastatic colorectal cáncer resistant to 5-fluorouracil bolus-based chemotherapy: a Phase II study. Cancer ChemotherPharmacol

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3. Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, y col. Effect of first-line chemotherapy combined with cetuximab or bevacizumab on overall survival in patients with KRAS wild type advanced or metastatic colorectal cancer: a randomized clinical trial. JAMA 2017;317(23):2392-2401.doi:10.1001/jama.2017.7105.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/28632865
4. Loupakis F, Cremolini C, Masi G, y col. Initial therapy wilh FOLFOXIRI and Bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2014;371(17):1609-1618.doi:10.1056/NEJMoa1403108.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25337750
5. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, y col. Addition of aflibercept to fluorouracill, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J ClinOncol 2012;30(28):3499-3506.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22949147
6. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, y col. Regorafenib mono therapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381(9863):303-312.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23177514
7. Coutinho AK, Guedes R, Rocha CM, y col. Recto. En: Buzaid AC, Cotait F; eds. Manual de Oncología Clínica de Brasil. Séptima ed. São Paulo: Dendrix Edicão e Design Lta., 2013:155-166.https://oncouasd.files.wordpress.com/2014/09/siro-libanes.pdf
8. Saraste D, Gunnarsson U, Janson M. Predicting lymph node metastases in early rectal cancer. Eur J Cancer 2013;49(5):1104-1108. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23122785https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804912007939
9. Fitzgerald TL, Brinkley J, Zervos EE. Pushing the envelope beyond a centimeter in rectal cancer: oncologic implications of close, but negative margins. J Am CollSurg 2011;213(5):589-595. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21856181https://europepmc.org/article/med/21856181